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La frequentazione del territorio di San Michele di Serino è remota. Anzi, già verso il VI-V secolo A.C. vi furono i primi insediamenti da parte di tribù di Hirpine.
Il borgo medioevale, di origini longobarde, fu per secoli Casale del feudo di Serpico, alle cui sorti fu soggetto.
Unica testimonianza del periodo medioevale è rappresentata dai ruderi del castello sulla collina della Madonna delle Grazie, preceduto da mura più remote, hirpine.
Tra i feudatari vanno citate le Monache Nobili del Monastero di San Giorgio (Salerno).
La tremenda pestilenza del 1656, che colpì gran parte dell'Irpinia, fece a San Michele di Serino sfaceli, uccidendo tantissime persone.
Il 2 luglio del 1820, da San Michele di Serino presero le mosse dei Carbonari, tra i quali il "Duce" Lorenzo de Conciliis e Michele Molinari, che si unirono ad altri liberali che si dirigevano verso Napoli per reclamare le garanzie di libertà costituzionali.
San Michele di Serino diede i natali al musicista Antonio Sarno, al filosofo e giornalista Giuseppe De Mattia ed all'avvocato Raffaele Perrottelli, Medaglia d'Oro della Prima Guerra Mondiale.
Il terremoto del 23 novembre 1980 distrusse quasi completamente il paese, che venne ricostruito seguendo criteri moderni e funzionali.
In merito alla questione etimologica, l'origine del nome del paese si ricaverebbe dalla trasformazione di Sereno in Serino, cioè "luogo sereno", il che è verosimile, considerando lo stato dei luoghi.