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La frequentazione del territorio quadrellese si fa risalire almeno all'epoca romana, sulla base di diverse testimonianze archeologiche rinvenute nell'area.
Il vero e proprio insediamento urbano, però, è posteriore, e risale al Medioevo. Tra i primi Signori di Quadrelle vanno annoverati i Salernitani Scillato.
L'amministrazione delle rendite feudali pertenne successivamente all'Abbazia di Montevergine ed, a partire dalla metà del XVI secolo, alla SS. Casa dell'Annunziata di Napoli.
Quadrelle ha dato i natali ai letterati e scrittori Beniamino Masucci e Andrea Mattis.
In merito alla questione etimologica, l'origine del nome del paese è disputata: alcuni lo ricollegano ad un remoto "Oppidum Quatrellarum", famoso nell'antichità per la produzione delle "quatrelle" (punte quadrangolari delle armi da lancio), altri si rifanno al vocabolo latino "quadra" ("tavola quadrata").