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Una volta conseguito il predominio nell'Italia Centrale, Roma iniziò ad avere mire espansionistiche verso il Sud, confinante con i territori della Lega romano-latina, dove vivevano diverse popolazioni di lingua e cultura osca: i "Samnites" (termine con cui i Romani, inizialmente indicarono indistintamente i Pentri, gli Hirpini, i Caudini, i Carricini o Carecini ed i Frentani), i Lucani ed i Bruzi.
Già nel V secolo A.C., alcune tribù "sannitiche" dai monti erano scese a valle ed erano dilagate nella pianura della Campania, che avevano occupato, sovrapponendosi a ciò che rimaneva della colonizzazione etrusca. Capua, la maggiore città etrusca della Campania, fu la prima ad essere conquistata. Con la successiva occupazione di Cuma, venne la volta delle colonie greche, tutte conquistate da popolazioni di stirpe osca, tra la fine del V secolo ed i primi decenni del IV secolo, ad eccezione di Napoli (dove si sarebbero rifugiati i Cumani fuggitivi), che per preservare la sua indipendenza e ricchezza, abbandonò ogni intransigenza di fronte ai Campani, che beneficiarono in gran numero della cittadinanza napoletana. Ecco, quindi, che col nome di Campani (dal greco Kappanoi = gli abitanti di Capua) si cominciarono ad indicare i "Samnites" stanziatisi tra il Volturno e il Vesuvio e che, sotto l'egemonia di Capua, avevano formato una Lega di città (Lega Campana).
All'interno, si trovavano i popoli della federazione dei "Samnites", come anticipato, i Caudini, i più prossimi ai "Campani", che fortemente subirono l'influsso greco, tanto da essere definiti "Samnites" ellenizzati, gli Hirpini, i Pentri, i Carecini e gli affini Frentani, fermatisi tra la valle del Sangro a quella dell'Ofanto sull'Adratico.
La "spinta verso il mare" guidò per tutto il IV secolo le popolazioni osche, e se i Campani miravano alla costa tirrenica e alle città che ne occupavano i porti, i Lucani ed i Bruzi cominciarono a conquistare le minori colonie italiote, cioè greche nella penisola.
Nei primi tempi, le relazioni con Roma furono buone, tanto che nel 354 A.C. venne stipulato un trattato di alleanza con i "Samnites", sembra dietro iniziativa di questi ultimi, desiderosi di poter contare su di un alleato nel caso di ulteriori invasioni dei Galli verso il Sud. Il citato Trattato, da un lato, è indice dell'importanza ormai raggiunta dai Romani tra gli Stati dell'Italia centro-meridionale, dall'altro, rappresentò il primo contatto politico tra Roma e le genti osche del Mezzogiorno, i "Samnites", i Lucani ed i Bruzi.
A distanza di un decennio, però, il desiderio di godere in esclusiva delle ricchezze della pianura della Campania, avrebbe originato, stando ad una tradizione "assai discussa", tra il 343 A.C. ed il 341 A.C., la Prima Guerra Sannitica.
Successivamente, lo scontro divenne inevitabile quando, dopo un anno di assedio, i Romani conquistarono Napoli (328 A.C.), che venne ammessa, con ottime condizioni, nell'alleanza romana. I "Samnites", vistisi privati di ogni via d'accesso al mare, scatenarono un conflitto lungo quarant'anni. I Romani per combattere la guerra nell'Appennino, molto pericolosa perchè irta di insidie e per la presenza di difese naturali, crearono i "Manipoli" ed utilizzarono l'allora piccola flotta lungo la costa. Sebbene nei primi anni di guerra non si ebbero scontri cruenti, i Romani commisero l'ingenuità di inoltrarsi troppo in zone sconosciute e pericolose, tanto che nel 321, i "Samnites" li circondarono nelle Gole di Caudio (Fuculae Caudinae) e li catturarono. I Romani furono costretti a firmare un duro trattato di pace, erroneamente raccontato dalla Tradizione come un breve armistizio. Infatti, i combattimenti ripresero solo dopo cinque anni, nel 316 A.C., col vantaggio per i Romani di poter contare su nuovi alleati, i popoli dell'Apulia. I Romani riconquistarono le colonie perdute nella guerra precedente e fondarono quella di Luceriana, in Apulia. Neanche l'appoggio di cui godettero i popoli della Lega sannitica, cioè di alcune città etrusche, di diverse tribù sabelliche dell'Italia centrale, degli Equi e degli Ernici, fu sufficiente a sconfiggere i Romani: gli Etruschi, sconfitti dai militi di Quinto Fabio Rulliano, stipularono una tregua di quarant'anni (308), i popoli ribelli dell'Italia centrale furono costretti a stipulare patti di alleanza con Roma, i "Samnites" colla pace del 304, mantennero il territorio che, però, finì per ritrovarsi circondato dalle colonie di Roma.
La Terza ed ultima Guerra Sannitica, combattuta a partire dal 298 A.C., vide i "Samnites" alleati con i Galli e gli Etruschi, i cui eserciti riuniti si scontrarono con quello dei Romani, subendo la peggio. Il Trattato di pace venne firmato nel 290 A.C., che inglobò i "Samnites" nell'alleanza romana.